Depakine Chrono 300 Blister 5 X 10

Depakine® is een anti-epilepticum. Depakine® is aangewezen om verschillende types epilepsie (vallende ziekte) te behandelen, zowel bij de zuigeling en het kind, als bij de adolescent en de volwassene.

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bijzondere waarschuwingen Zwangerschapspreventieprogramma Valproaat heeft een hoog risico op teratogene effecten, en kinderen die in utero worden blootgesteld aan valproaat lopen een groot risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen (zie rubriek 4.6). Depakine is gecontra-indiceerd in de volgende situaties:  tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.3 en 4.6).  bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.3 en 4.6). Voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma: De voorschrijver dient te verzekeren dat  de individuele omstandigheden van elke patiënt worden geëvalueerd, waarbij de patiënt deelneemt aan het gesprek om zeker te zijn van haar betrokkenheid, om de behandelingsopties met haar te bespreken en om te verzekeren dat zij de risico's en de noodzakelijke maatregelen om de risico's te beperken begrijpt.  de mogelijkheid van zwangerschap bij alle vrouwelijke patiënten wordt beoordeeld.  de patiënt het risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen begrijpt en erkent, waaronder de ernst van deze risico's voor kinderen die in utero aan valproaat worden blootgesteld.  de patiënt de noodzaak begrijpt om zwangerschapstests te ondergaan voorafgaand aan initiatie van de behandeling en zo nodig tijdens de behandeling.  de patiënt wordt voorgelicht over het gebruik van anticonceptie en dat de patiënt kan voldoen aan de noodzaak om zonder onderbreking effectieve anticonceptie (kijk voor meer informatie in de subrubriek anticonceptie in dit kader) te gebruiken tijdens de gehele behandeling met valproaat.

 de patiënt de noodzaak begrijpt van regelmatige (ten minste jaarlijks) beoordeling van de behandeling door een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie.  de patiënt de noodzaak begrijpt om zo snel mogelijk contact op te nemen met haar arts als zij zwanger wil worden, om zeker te zijn van een tijdig overleg en het overstappen naar alternatieve behandelingsopties voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie.  de patiënt de noodzaak begrijpt dringend met haar arts te overleggen in het geval van een zwangerschap.  de patiënt de informatiefolder voor de patiënt heeft ontvangen.  de patiënt heeft aangegeven dat zij de risico's van het gebruik van valproaat begrijpt en welke noodzakelijke voorzorgsmaatregelen daarmee samenhangen (Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico's van Depakine met u besproken zijn). Deze voorwaarden zijn ook van toepassing voor vrouwen die momenteel niet seksueel actief zijn, tenzij de voorschrijver meent dat er overtuigende redenen zijn om aan te nemen dat er geen risico is op zwangerschap. Meisjes  De voorschrijver dient te verzekeren dat ouders/verzorgers van meisjes de noodzaak begrijpen om contact op te nemen met de specialist zodra het meisje dat valproaat gebruikt de menarche heeft bereikt.  De voorschrijver dient te verzekeren dat ouders/verzorgers van meisjes die de menarche hebben bereikt, duidelijk worden voorgelicht over het risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen, inclusief de ernst van deze risico's voor kinderen die in utero aan valproaat worden blootgesteld.  Bij patiënten die de menarche hebben bereikt, dient de voorschrijvend specialist de noodzaak voor het gebruik van valproaat jaarlijks opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties te overwegen. Als valproaat de enige geschikte behandeling is, dienen de noodzaak van het gebruik van effectieve anticonceptie en alle andere voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma te worden besproken. De specialist dient al het mogelijke te ondernemen om meisjes te laten overstappen op een alternatieve behandeling voordat zij volwassen worden. Zwangerschapstest Een zwangerschap dient uitgesloten te worden voor het starten van de behandeling met valproaat. Start niet met een behandeling met valproaat bij vrouwen die zwanger kunnen worden zonder een negatief resultaat van een zwangerschapstest (zwangerschapstest op plasma), bevestigd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, om onbedoeld gebruik tijdens zwangerschap uit te sluiten.

Anticonceptie Vrouwen die zwanger kunnen worden en valproaat voorgeschreven krijgen, dienen zonder onderbreking effectieve anticonceptie te gebruiken voor de gehele duur van de behandeling met valproaat. Deze patiënten dienen duidelijke informatie te ontvangen over het voorkomen van zwangerschap en moeten worden doorverwezen voor advies over anticonceptiemiddelen indien zij geen effectieve anticonceptie gebruiken. Ten minste één effectieve anticonceptiemethode (bij voorkeur een gebruikersonafhankelijke vorm zoals een intra-uteriene methode of implantaat) of twee aanvullende vormen van anticonceptie, waaronder een barrièremethode, dienen te worden gebruikt. Bij elk geval dienen de individuele omstandigheden in overweging te worden genomen bij het kiezen van een anticonceptiemethode, waarbij de patiënt aan het gesprek dient deel te nemen, om zeker te zijn van haar betrokkenheid en instemming met de gekozen methode. Zelfs bij het optreden van amenorroe dient de patiënt het advies over effectieve anticonceptie op te volgen. Jaarlijkse beoordelingen van de behandeling door een specialist De specialist dient ten minste eenmaal per jaar te beoordelen of valproaat nog de meest geschikte behandeling is voor de patiënt. De specialist dient het "Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico's van Depakine met u besproken zijn" te bespreken bij initiatie van de behandeling en tijdens iedere jaarlijkse beoordeling, en ervoor te zorgen dat de patiënt de inhoud ervan begrijpt. Zwangerschapsplanning Voor de indicatie epilepsie: als een vrouw zwanger wil worden, dient een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Al het mogelijke dient te worden gedaan om over te stappen op een geschikte alternatieve behandeling voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie (zie rubriek 4.6). Als overstappen niet mogelijk is, dient de vrouw verder te worden voorgelicht betreffende de risico's van valproaat voor het ongeboren kind als ondersteuning voor haar geïnformeerde besluitvorming omtrent gezinsplanning. In het geval van zwangerschap Als een vrouw zwanger wordt terwijl zij valproaat gebruikt, dient zij onmiddellijk te worden doorverwezen naar een specialist om de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en alternatieve opties in overweging te nemen. Zwangere patiënten die zijn blootgesteld aan valproaat en hun partners dienen te worden doorverwezen naar een specialist die ervaring heeft met teratologie voor beoordeling en advisering betreffende de blootgestelde zwangerschap (zie rubriek 4.6). De apotheker dient te verzekeren dat  de Patiëntenkaart wordt verstrekt bij iedere afgifte van valproaat en dat de patiënt de inhoud ervan begrijpt.  de patiënt wordt geadviseerd om, in geval van een geplande of vermoede zwangerschap, niet te stoppen met het gebruik van valproaat en onmiddellijk contact op te nemen met een specialist. Educatief materiaal Om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten te helpen om blootstelling aan valproaat tijdens zwangerschap te voorkomen, heeft de houder van de vergunning voor het in de handel brengen educatief materiaal ter beschikking gesteld, als ondersteuning voor de waarschuwingen en om richtlijnen te bieden voor het gebruik van valproaat door vrouwen die zwanger kunnen worden, alsmede de details van het zwangerschapspreventieprogramma. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden en die valproaat gebruiken, dienen een Informatiefolder voor de Patiënt en een Patiëntenkaart te ontvangen. Een "Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico's van Depakine met u besproken zijn" dient te worden gebruikt bij initiatie van de behandeling en tijdens elke jaarlijkse beoordeling van de behandeling met valproaat door de specialist. Gebruik bij mannelijke patiënten Een retrospectieve observationele studie suggereert een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen (NDD's) bij kinderen van mannen die met valproaat zijn behandeld in de 3 maanden voorafgaand aan de conceptie, in vergelijking met die van mannen die met lamotrigine of levetiracetam zijn behandeld (zie rubriek 4.6). Als voorzorgsmaatregel moeten voorschrijvers mannelijke patiënten informeren over dit mogelijke risico (zie rubriek 4.6) en de noodzaak bespreken om effectieve anticonceptie te overwegen, inclusief voor de vrouwelijke partner, tijdens het gebruik van valproaat en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannelijke patiënten die met valproaat worden behandeld, moeten regelmatig door hun voorschrijver worden beoordeeld om te kijken of valproaat de meest geschikte behandeling voor de patiënt blijft. Voor mannelijke patiënten die van plan zijn om een kind te verwekken, moeten geschikte behandelingsalternatieven worden overwogen en met hen worden besproken. Individuele omstandigheden moeten per geval worden beoordeeld. Het wordt aanbevolen om advies in te winnen van een specialist die ervaring heeft met de behandeling van epilepsie indien van toepassing. Er zijn voorlichtingsmaterialen beschikbaar voor beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en mannelijke patiënten. Mannelijke patiënten die valproaat gebruiken, dienen een patiëntengids te krijgen.  Voorzichtigheid is aangewezen in geval van hemorragische diathese.  Natriumvalproaat heeft in vitro een stimulerend effect op de HIV-replicatie in verschillende geïnfecteerde cellijnen. Hoewel de klinische draagwijdte van deze waarnemingen niet bewezen is, is voorzichtigheid vereist bij de toediening van deze molecule aan AIDS-patiënten.  Ernstige leverschade Omstandigheden van optreden Er werden uitzonderlijk gevallen gerapporteerd van leverlijden met ernstige, soms fatale evolutie. De ervaring bij epilepsie toont aan dat zuigelingen en kleine kinderen beneden de 3 jaar die lijden aan ernstige epilepsie en vooral epilepsie in associatie met hersenletsels, psychische retardatie en/of congenitale metabole stoornissen, waaronder mitochondriale stoornissen zoals carnitinedeficiëntie, ureumcyclusstoornissen, POLG�mutaties (zie rubrieken 4.3 en 4.4) of degeneratieve aandoeningen het meest blootgesteld zijn aan dit risico, vooral in geval van polytherapie. Boven de leeftijd van 3 jaar, neemt de incidentie aanzienlijk af en ze vermindert progressief met de leeftijd. In de meeste gevallen, werden deze leverletsels waargenomen tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Suggestieve tekens De vroegtijdige diagnose is in de eerste plaats gebaseerd op het klinisch beeld. Vooral bij risicopatiënten moet men letten op 2 types manifestaties, die kunnen voorafgaan aan de icterus (zie hierboven "omstandigheden van optreden): - enerzijds, niet specifieke algemene tekens, die meestal plots optreden zoals asthenie, anorexie, lusteloosheid, slaperigheid, soms in associatie met herhaaldelijk braken en buikpijn, - anderzijds, het terug optreden van de epilepsieaanvallen. Het is aanbevolen om de patiënt of zijn familie (als het om een kind gaat) te verwittigen dat bij een dergelijk beeld een dringende consultatie nodig is. Deze zal bestaan uit een klinisch onderzoek en de directe uitvoering van een biologische controle van de leverfuncties. Opsporing De leverfunctietesten moeten uitgevoerd worden vóór het begin van de behandeling en daarna regelmatig tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Bij veranderingen in gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen (dosisverhoging of toevoegingen) waarvan bekend is dat ze invloed hebben op de lever, moet de levermonitoring opnieuw worden gestart (zie ook rubriek 4.5 over het risico van leverbeschadiging met salicylaten, andere anticonvulsiva waaronder cannabidiol). Onder de klassieke testen zijn de testen die de proteïnesynthese en de PT (protrombinespiegel) evalueren, het meest relevant. De bevestiging van een abnormaal lage protrombinespiegel, vooral in associatie met andere biologische afwijkingen (aanzienlijke daling van fibrinogeen en de stollingsfactoren, stijging van bilirubine, stijging van de transaminasen) moet ertoe aanzetten om de behandeling met natriumvalproaat stop te zetten; uit voorzorg zal men ook eventueel toegediende salicylaten stopzetten aangezien ze dezelfde metabole weg gebruiken.  Pancreatitis Er werden zeer uitzonderlijk gevallen gerapporteerd van ernstige pancreatitis met soms fatale evolutie. Jonge kinderen zijn bijzonder blootgesteld aan dit risico, vooral kinderen met antecedenten van medicamenteuze overgevoeligheid. Dit risico neemt af met de leeftijd. Ernstige convulsieve crisissen, een neurologische aantasting of een anticonvulsieve polytherapie kunnen risicofactoren zijn. Een leverinsufficiëntie in associatie met een pancreatitis verhoogt het risico op een fatale afloop. Patiënten met acute abdominale pijn moeten onmiddellijk medisch onderzocht worden. In geval van pancreatitis, moet de toediening van valproaat stopgezet worden.  Suïcidale gedachten en gedrag Het optreden van suïcidale ideevorming en -gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op suïcidale ideevorming en -gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor natriumvalproaat of valproïnezuur niet uit. Patiënten moeten daarom gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of -gedrag voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden.  Patiënten met bekende of vermoede mitochondriale aandoening Valproaat kan klinische verschijnselen veroorzaken of verergeren van onderliggende mitochondriale aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties van mitochondriaal DNA en het gecodeerde POLG-kerngen. Met name acuut leverfalen en levergerelateerde sterfgevallen, veroorzaakt door valproaat, zijn in een hoger percentage gemeld bij patiënten met erfelijke neurometabole syndromen die worden veroorzaakt door mutaties in het gen voor het mitochondriale enzym polymerase Ƴ(POLG), bijv. het syndroom van Alpers-Huttenlocher. POLG-gerelateerde aandoeningen dienen te worden vermoed bij patiënten met een familiegeschiedenis of verdachte symptomen van een POLG-gerelateerde aandoening, waaronder maar niet beperkt tot onverklaarbare encefalopathie, refractaire epilepsie (focaal, myoclonisch), status epilepticus bij presentatie, ontwikkelingsachterstanden, psychomotorische regressie, axonale sensorimotorische neuropathie, myopathie, ataxie van het cerebellum, oftalmoplegie of gecompliceerde migraine met occipitale aura. POLG-mutatie tests dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige klinische praktijk voor de diagnostische evaluatie van dergelijke aandoeningen (zie rubriek 4.3).  Ureumcyclusstoornissen en risico op hyperammonemie Wanneer er een vermoeden is van ureumcyclusenzymdeficiëntie moeten er metabole onderzoeken plaatsvinden vóór de behandeling omwille van het risico op hyperammonemie met valproaat (zie rubrieken 4.3 en 4.4 Patiënten met risico op hypocarnitinemie en Ernstige leverschade).  Patiënten met risico op hypocarnitinemie Toediening van valproaat kan leiden tot het optreden of verergeren van hypocarnitinemie die kan leiden tot hyperammonemie (wat kan leiden tot hyperammonemische encefalopathie). Er werden andere symptomen waargenomen zoals levertoxiciteit, hypoketotische hypoglycemie, myopathie met inbegrip van cardiomyopathie, rhabdomyolyse, syndroom van Fanconi, vooral bij patiënten met risicofactoren voor hypocarnitinemie of vooraf bestaande hypocarnitinemie. Patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypocarnitinemie bij behandeling met valproaat zijn patiënten met metabole stoornissen, waaronder mitochondriale stoornissen die verband houden met carnitine (zie ook rubriek 4.4 Patiënten met bekende of vermoede mitochondriale aandoening en Ureumcyclusstoornissen en risico op hyperammonemie), verminderde inname van carnitine via de voeding, patiënten jonger dan 10 jaar, gelijktijdig gebruik van pivalaat-geconjugeerde geneesmiddelen of andere anti-epileptica. Patiënten moeten gewaarschuwd worden om onmiddellijk eventuele tekenen van hyperammonemie te melden, zoals ataxie, verminderd bewustzijn, braken. Carnitinesupplementering moet overwogen worden wanneer symptomen van hypocarnitinemie worden waargenomen. Patiënten met systemische primaire carnitinedeficiëntie en met gecorrigeerde hypocarnitinemie mogen enkel met valproaat behandeld worden als de voordelen van behandeling met valproaat groter zijn dan de risico's bij deze patiënten en als er geen therapeutisch alternatief is. Bij deze patiënten moet het carnitinegehalte worden opgevolgd. Patiënten met een onderliggende type II carnitine palmitoyltransferase (CPT)-deficiëntie moeten gewaarschuwd worden over het grotere risico op rhabdomyolyse wanneer valproaat wordt ingenomen. Bij deze patiënten moet carnitinesupplementering overwogen worden. Zie ook rubrieken 4.5, 4.8 en 4.9.  Verergering van de convulsies Zoals met andere anti-epileptische geneesmiddelen, kunnen sommige patiënten die met valproaat worden behandeld, in plaats van een verbetering, een omkeerbare verhoging van de frequentie of van de ernst van de convulsies (met inbegrip van status epilepticus) of het optreden van nieuwe vormen van convulsies, ervaren. In geval van verergering van de convulsies, moet de patiënten worden aangeraden hun arts onmiddellijk te raadplegen. Voorzorgen bij gebruik  Begin en einde van de behandeling Een biologische controle uitvoeren van de leverfuncties vooraleer de behandeling te starten (zie rubriek 4.3. Contra-indicaties), gevolgd door regelmatige controles tijdens de 6 eerste maanden, vooral bij risicopatiënten (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen). Het is belangrijk te noteren dat men, zoals met alle anti-epileptica, vooral in het begin van de behandeling een matige, geïsoleerde en tijdelijke stijging van de transaminasen kan waarnemen, zonder dat er enig klinisch teken is. In dit geval is het aanbevolen een vollediger biologisch bilan (vooral protrombinespiegel) uit te voeren, de dosering eventueel te herzien en de controles te herhalen in functie van de evolutie van de parameters. Algemeen wordt aangenomen dat de behandeling gestaakt moet worden als de transaminasen driemaal hoger liggen dan de bovengrens van de normale waarde. Na normalisatie van de transaminasen, kan de behandeling hernomen worden aan de minimaal efficiënte dosis. Als de spiegel, in deze omstandigheden, opnieuw stijgt en een waarde bereikt die gelijk is aan of hoger is dan driemaal de normale waarde, is het aanbevolen de behandeling definitief stop te zetten. Deze stopzetting als gevolg van verhoogde transaminasen moet geleidelijk gebeuren en de dosering moet over  1 week verminderd worden, afhankelijk van de toegediende dagelijkse dosis. De keuze van het anti-epilepticum ter vervanging moet overgelaten worden aan het oordeel van de arts, in functie van het type epilepsie.  Kinderen jonger dan 3 jaar Bij kinderen jonger dan 3 jaar, is het aanbevolen natriumvalproaat enkel te gebruiken in monotherapie, na evaluatie van het therapeutisch nut ten opzichte van het risico op hepatopathie of pancreatitis bij patiënten van deze leeftijdsklasse (zie rubriek 4.4 Ernstige leverschade en zie ook rubriek 4.5). Bij deze kinderen moet het gelijktijdig voorschrijven van salicylaten vermeden worden, gezien het risico op hepatotoxiciteit (zie ook rubriek 4.5).  Coagulatie en bloedingstijd Een hematologisch onderzoek (telling van de bloedcellen inclusief de plaatjes, de bloedingstijd en het stollingsbilan) is aanbevolen vóór de behandeling, alsook vóór een chirurgische ingreep en in geval van hematomen of spontane bloedingen (zie rubriek 4.8. Bijwerkingen).  Nierinsufficiëntie Bij patiënten met nierinsufficiëntie, kan het nodig zijn om de dosering te verlagen. Aangezien de evaluatie van de plasmaspiegels moeilijk interpreteerbaar kan zijn, moet de dosering aangepast worden in functie van het waargenomen klinisch effect.  Pancreatitis Er werden uitzonderlijke gevallen van pancreatitis gerapporteerd ; bijgevolg moeten patiënten met acute abdominale pijn onmiddellijk medisch onderzocht worden. In geval van pancreatitis, moet de toediening van valproaat stopgezet worden.  Immunologisch probleem Hoewel men ervan uitgaat dat natriumvalproaat slechts uitzonderlijk aanleiding geeft tot verschijnselen van immunologische aard, moet zijn gebruik bij een persoon met lupus erythematodes disseminatus afgewogen worden in functie van de risk/benefit verhouding.  Diabetes Bij diabetici onder valproaat, kunnen sommige metabolieten van valproïnezuur de interpretatie van de ketonurietesten beïnvloeden, door vals positieve resultaten te geven.  Gewichtstoename Vanaf het begin van de behandeling, moet men de patiënt informeren over het risico op gewichtstoename en moeten er maatregelen genomen worden om dit te verminderen.  Carbapenems Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur/natriumvalproaat en carbapenems wordt afgeraden (zie rubriek 4.5).

 Patiënten met een onderliggende carnitine palmitoyltransferase (CPT) type II deficiëntie, moeten gewaarschuwd worden over het groter risico op rhabdomyolyse wanneer ze valproaat nemen.  Alcohol Alcoholinname wordt afgeraden tijdens de behandeling met valproaat.  Producten die oestrogeen bevatten Gelijktijdig gebruik van producten die oestrogeen bevatten, waaronder hormonale anticonceptie die oestrogeen bevat, kan mogelijk leiden tot een afname van de doeltreffendheid van valproaat (zie rubriek 4.5). Voorschrijvers dienen de klinische respons (beheer van epileptische aanvallen of stemmingswisselingen) te controleren wanneer men oestrogeenbevattende producten initieert of stopzet. Anderzijds, valproaat leidt niet tot een afname in de doeltreffendheid van hormonale anticonceptie.  Ernstige bijwerkingen van de huid en angio-oedeem Ernstige cutane bijwerkingen (severe cutaneous adverse events, SCAR's) zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), erythema multiforme en angio-oedeem zijn gemeld in relatie met valproaatbehandeling. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van ernstige huidreacties en nauwlettend worden opgevolgd. In het geval dat tekenen van SCAR's of angio-oedeem worden waargenomen, is een onmiddellijke beoordeling nodig en moet de behandeling worden stopgezet als de diagnose van SCAR's of angio�oedeem wordt bevestigd.  Hulpstoffen Aangezien Depakine siroop bevat sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase�isomaltase insufficiëntie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Depakine siroop bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen. Depakine siroop bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216). Er kunnen allergische reacties optreden (wellicht vertraagd). Depakine siroop bevat 0,00135 mg alcohol (ethanol) per 5 ml, overeenkomend met 0,00027 mg/ml. De hoeveelheid per ml van dit middel komt overeen met minder dan 1 ml bier of 1 ml wijn. Er zit een kleine hoeveelheid alcohol in dit middel. Dit is zo weinig dat men hier niets van merkt. Alle vormen van Depakine bevatten natrium: Depakine 300 mg/ml drank Dit geneesmiddel bevat 43 mg natrium per ml, overeenkomend met 2,2 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Depakine 300 mg/5 ml siroop Dit geneesmiddel bevat 42 mg natrium per 5 ml, overeenkomend met 2,1 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. Depakine Enteric 300 mg maagsapresistente tabletten Dit geneesmiddel bevat 41 mg natrium per tablet, overeenkomend met 2,1 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. Depakine Enteric 500 mg maagsapresistente tabletten Dit geneesmiddel bevat 69 mg natrium per tablet, overeenkomend met 3,4 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. Een dagelijkse dosis van dit middel van meer dan 4500 mg komt overeen met 22% of meer van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium. Depakine Enteric 500 mg maagsapresistente tabletten wordt beschouwd als rijk aan natrium. Dit moet in het bijzonder in acht genomen worden bij diegenen die een zoutarm (natriumarm) dieet volgen. Depakine Chrono 300 mg tabletten met verlengde afgifte Dit geneesmiddel bevat 28 mg natrium per tablet, overeenkomend met 1,4 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. Depakine Chrono 500 mg tabletten met verlengde afgifte Dit geneesmiddel bevat 47 mg natrium per tablet, overeenkomend met 2,3 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. Depakine I.V. 400 mg/4 ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Dit geneesmiddel bevat 55 mg natrium per 4 ml, overeenkomend met 2,7 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.  Inspuitbare I.V. vorm: Depakine I.V. mag niet toegediend worden via dezelfde infusieweg als andere infusiepreparaten die de patiënt op hetzelfde moment toegediend krijgt.

Epilepsie

• Primaire vormen van veralgemeende epilepsie
  • Grand Mal met of zonder mycoclonieën
  • Petit Mal
  • Myoclonische epilepsie
  • Associatie van Grand Mal en Petit Mal
  • Goedaardige partiële epilepsie, o.a. met rolandische paroxismen
  • Secundaire vormen van veralgemeende epilepsie
  • Partiële epilepsie met eenvoudige of complexe symptomatologie

Natriumvalproaat is een niet stikstofhoudend anti-epilepticum dat actief is bij zeer uiteenlopende vormen van convulsieve aanvallen. Zijn werking lijkt verband te houden met een versterking van de activiteiten van het gaba-erge type op cerebraal niveau. De actieve vorm van natriumvalproaat toegediend via I.V. of orale weg is valproïnezuur.

Hoewel geen gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie werd uitgevoerd, heeft valproaat IV in gepubliceerde, open, prospectieve en retrospectieve studies aangetoond doeltreffend te zijn in het onder controle brengen van status epilepticus bij patiënten, die geen resultaat hadden met vorige conventionele behandelingen zoals benzodiazepines en fenytoïne.

In gepubliceerde klinische studies werd een bevredigende doeltreffendheidsgraad bekomen met een bolus van 15 mg/kg bij volwassen patiënten en van 20 mg/kg bij pediatrische patiënten in maximum 10 minuten, gevolgd door een infuus van 1 mg/kg/u indien nodig.

Natriumvalproaat 200 mg – Valproïnezuur 87 mg (=100 mg natriumvalproaat) per tablet

Hulpstoffen:

Kern van de tablet:

• Ethylcellulose
• Hypromellose 4000
• Gehydrateerd colloïdaal siliciumdioxide
• Natriumsaccharine

Omhulling:

• Hypromellose
• Polyacrylaat 30 % dispersie
• Macrogol 6000
• Titaan dioxide
• Talk

Als u naast Depakine nog andere geneesmiddelen gebruikt, heeft u dat kort geleden gedaan of gaat u dit misschien binnenkort doen? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Sommige andere geneesmiddelen kunnen de effecten van valproaat beïnvloeden of omgekeerd. Deze omvatten:

 de neuroleptica (gebruikt bij de behandeling van psychologische stoornissen)  de geneesmiddelen gebruikt om depressie te behandelen (mono-amine-oxidase inhibitoren, antidepressiva)  de benzodiazepines gebruikt als slaapmiddel of om angst te behandelen zoals clonazepam  olanzapine (gebruikt bij de behandeling van psychiatrische stoornissen)  de andere geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te behandelen zoals fenobarbital, fenytoïne, primidon, lamotrigine, carbamazepine, felbamaat en topiramaat.  zidovudine (gebruikt om HIV-infecties en AIDS te behandelen)  mefloquine (gebruikt bij de behandeling en de preventie van malaria)  de salicylaten (aspirine); zie ook de rubriek "Als uw kind behandeld wordt met Depakine, wees dan extra voorzichtig"  fenylbutazon (ontstekingsremmend middel)  vetzuren (gebruikt als voedingsvetzuren)  de anticoagulantia (gebruikt om de vorming van bloedklonters te voorkomen)

4.8. Bijwerkingen De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Congenitale misvormingen en ontwikkelingsstoornissen zie rubriek 4.6 "Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding) Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Nausea* Vaak: braken, afwijkingen aan het tandvlees (voornamelijk hyperplasie van het tandvlees), stomatitispijn in de bovenbuik en diarree komen vaak voor bij sommige patiënten in het begin van de behandeling, maar verdwijnen gewoonlijk na enkele dagen zonder dat het nodig is de behandeling stop te zetten. * Worden ook waargenomen enkele minuten na de intraveneuze injectie, met spontane verdwijning binnen enkele minuten Soms: pancreatitis met soms fatale afloop gerapporteerd (zie rubriek 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Lever- en galaandoeningen Vaak: leverschade (zie rubriek 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: tremor Vaak: Extrapiramidale stoornissen die irreversibel kunnen zijn, stupor*, slaperigheid, convulsies*, aantasting van het geheugen, hoofdpijn, nystagmus, duizeligheid kan enkele minuten na een intraveneuse injectie optreden en verdwijnt spontaan na enkele minuten. Soms: coma*, encefalopathie*, lethargie* (zie hieronder), reversibel parkinsonisme, ataxie, paresthesie, verergering van de convulsies, duizeligheid (bij intraveneuse injectie, kan duizeligheid optreden binnen enkele minuten en lost zich meestal vanzelf op binnen een paar minuten). Zelden: reversibele dementie geassocieerd met reversibele cerebrale atrofie, cognitieve stoornis, diplopie. * Stupor en lethargie welke soms leidden tot een tijdelijke coma/encefalopathie: ze traden geïsoleerd op of waren geassocieerd met een toegenomen frequentie van convulsies tijdens therapie en ze namen af bij stopzetting van de behandeling of na dosisverlaging. Deze gevallen werden meestal gerapporteerd bij polytherapie (vooral met fenobarbital of topiramaat) of na een plotse verhoging van de valproaatdoses. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: pleurale effusie (eosinofiele) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, trombocytopenie,(zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Soms: pancytopenie, leukopenie. Zelden: beenmerginsufficiëntie, waaronder zuivere rode bloedcellen aplasie Agranulocytose, macrocytaire anemie, macrocytose Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: Hyponatremie Gewichtstoename* *Gewichtstoename moet nauwlettend opgevolgd worden aangezien het een risicofactor is voor de ontwikkeling van polykystisch ovarieel syndroom (zie rubriek 4.4). Zelden: Hyperammoniëmie (zie rubriek 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).Geïsoleerde en matige hyperammoniëmie zonder afwijkingen in de levertesten kan waargenomen worden en vereist geen stopzetting van de behandeling. Hyperammoniëmie geassocieerd met neurologische symptomen, werd ook gerapporteerd. In dergelijke gevallen moet verder onderzoek uitgevoerd worden (zie rubrieken 4.3 en 4.4 Ureumcyclusstoornissen en risico op hyperammonemie en Patiënten met risico op hypocarnitinemie). Niet bekend: hypocarnitinemie (zie rubrieken 4.3 en 4.4) Zwaarlijvigheid Er is melding gemaakt van verminderde minerale botdensiteit, osteopenie, osteoporose en breuken bij patiënten onder langdurige behandeling met natriumvalproaat. Het mechanisme waardoor natriumvalproaat het botmetabolisme beïnvloedt, is niet geïdentificeerd. Er werden gevallen van tekort aan carnitine gerapporteerd na de inname van valproïnezuur. Dit tekort uit zich vooral door vermoeidheid, zwakte en myalgie. Indien deze symptomen optreden, moet men denken aan een carnitinetekort geïnduceerd door valproïnezuur. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: overgevoeligheid, voorbijgaande en/of dosisgerelateerde alopecia, afwijkingen ter hoogte van de nagels en het nagelbed. Soms: angio-oedeem, huiduitslag, haarafwijkingen (zoals abnormale textuur van het haar, verandering van haarkleur, abnormale haargroei) Zelden: toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, polymorf erytheem, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) syndroom. Niet bekend: Hyperpigmentatie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: verminderde minerale botdensiteit, osteopenie, osteoporose en breuken bij patiënten onder langdurige behandeling met natriumvalproaat. Het mechanisme waardoor natriumvalproaat het botmetabolisme beïnvloedt, is niet geïdentificeerd. Zelden: Systemische Lupus Erythematosus (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik), rhabdomyolyse (zie rubriek 4.4.2.) Endocriene aandoeningen Soms: Syndroom van onaangepaste ADH secretie (SIADH), hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acnee, haaruitval volgens het typisch mannelijk patroon, en/of verhoogd androgeen). Zelden: hypothyroïdie (zie rubriek 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding). Voorplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: dysmenorroe Soms: amenorroe Zelden: mannelijke onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.6), polycystische ovaria Psychische stoornissen Vaak: toestand van verwardheid, hallucinaties, agressie*, agitatie*, aandachtsstoornis*. Zelden: abnormaal gedrag*, psychomotorische hyperactiviteit*, leerstoornis*. * Deze bijwerkingen worden voornamelijk in de pediatrische populatie waargenomen. Bloedvataandoeningen: Vaak: hemorrhagie Soms: vasculitis Onderzoeken: Vaak: gewichtstoename* Zelden: verlaagde coagulatiefactoren (ten minste één), afwijkende stollingstesten (zoals verlengde prothrombinetijd, verlenging van de geactiveerde partiële thromboplastinetijd, verlengde thrombinetijd, verlengde INR) (zie rubrieken 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding), biotine deficiëntie/biotinidase deficiëntie. Niet bekend: verworven anomalie van Pelger-Huët* *Verworven anomalie van Pelger-Huët werd gemeld in gevallen met en zonder myelodysplastisch syndroom. *Gewichtstoename dient zorgvuldig opgevolgd te worden aangezien dit een risicofactor is voor polycystisch ovarium syndroom (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Er werden bepaalde andere biologische effecten waargenomen onder de vorm van een stijging van bepaalde enzymen: SGOT, SGPT, LDH, alkalische fosfatasen, amylase. Aangezien deze biologische wijzigingen dosisafhankelijk en voorbijgaand kunnen zijn, moet men hun evolutie opvolgen en moet men de behandeling aanpassen (dosisverlaging of stopzetten van de behandeling) in functie van deze evolutie en de graad van de wijzigingen (bijv. onderbreken van de behandeling als de levertransaminasen meer dan driemaal de bovengrens van het normale bedragen). Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: urinaire incontinentie Soms: renaal falen Zelden: enuresis, tubulo-interstitiale nefritis, reversibel syndroom van Fanconi. Het werkingsmechanisme is echter tot op heden niet duidelijk. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: doofheid Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: hypothermie, niet ernstig perifeer oedeem Pediatrische patiënten Het veiligheidsprofiel van valproaat bij pediatrische patiënten is vergelijkbaar met dat van volwassenen, maar sommige bijwerkingen zijn ernstiger of worden voornamelijk waargenomen bij pediatrische patiënten. Er bestaat een bijzonder risico op ernstige leverschade bij zuigelingen en jonge kinderen, met name kinderen jonger dan 3 jaar. Jonge kinderen lopen ook een extra risico op pancreatitis. Deze risico's nemen af naarmate de leeftijd stijgt (zie rubriek 4.4). Psychiatrische stoornissen zoals agressie, agitatie, stoornis van aandacht, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit en leerstoornis worden voornamelijk waargenomen bij pediatrische patiënten. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten: www.fagg.be – Afdeling Vigilantie: Website: www.eenbijwerkingmelden.be – E-mail: adr@fagg-afmps.be

- overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in "Samenstelling" vermelde
hulpstoffen. - acute en chronische hepatitis,
- persoonlijk en/of familiaal antecedent van ernstige hepatitis, vooral medicamenteus,
- hepatische porfyrie.
- Valproaat is gecontra-indiceerd bij patiënten van wie bekend is dat ze mitochondriale aandoeningen hebben die worden veroorzaakt door mutaties in het kerngen dat het mitochondriale enzym polymerase γ (POLG) codeert, bijv. het syndroom van Alpers-Huttenlocher, en bij kinderen jonger dan twee jaar van wie vermoed wordt dat ze een POLG-gerelateerde aandoening hebben.

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap en vrouwen die zwanger kunnen worden  Valproaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is  Valproaat is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.3 en 4.4) Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Bij vrouwen die van plan zijn om zwanger te worden, dient al het mogelijke te worden gedaan om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte andere behandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden Producten die oestrogeen bevatten Producten die oestrogeen bevatten, waaronder hormonale anticonceptie die oestrogeen bevat, kunnen de klaring van valproaat doen toenemen. Dit zou leiden tot een verminderde serumconcentratie van valproaat, waarmee mogelijk de doeltreffendheid van valproaat afneemt (zie rubriek 4.4 en 4.5). Teratogeniciteit en effecten op de ontwikkeling door blootstelling in utero Indien een vrouw zwanger wil worden Als een vrouw zwanger wil worden, dient een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Al het mogelijke dient te worden gedaan om over te stappen op een geschikte alternatieve behandeling voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie (zie rubriek 4.4). Als overstappen niet mogelijk is, dient de vrouw verder te worden voorgelicht betreffende de risico's van valproaat voor het ongeboren kind als ondersteuning voor haar geïnformeerde besluitvorming betreffende gezinsplanning. Zwangere vrouwen Valproaat voor de behandeling van epilepsie is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.3 en 4.4). Als een vrouw zwanger wordt terwijl zij valproaat gebruikt, dient zij onmiddellijk te worden doorverwezen naar een specialist om alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Tijdens de zwangerschap kunnen maternale tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich meebrengen voor de moeder en het ongeboren kind. Indien een zwangere vrouw, ondanks de gekende risico's van valproaat tijdens zwangerschap en na zorgvuldig overwegen van alternatieve behandelingen, onder buitengewone omstandigheden valproaat moet gebruiken tegen epilepsie, wordt het aanbevolen om:  de laagst werkzame dosis te gebruiken en de dagelijkse dosis valproaat te verdelen in verschillende kleine doses om gedurende de dag in te nemen. Het gebruik van een formule met vertraagde afgifte kan voorkeur hebben boven andere formules voor behandeling, om hoge piekplasmaconcentraties te voorkomen (zie rubriek 4.2). Alle zwangere patiënten die zijn blootgesteld aan valproaat en hun partners dienen te worden doorverwezen naar een specialist die ervaring heeft met teratologie voor beoordeling en advisering betreffende de blootgestelde zwangerschap. Gespecialiseerde prenatale opvolging moet plaatsvinden voor detectie van het mogelijke ontstaan van afwijkingen aan de neurale buis of andere misvormingen. Foliumzuursuppletie voorafgaand aan de zwangerschap kan zorgen voor een verlaging van het bij alle zwangerschappen mogelijk bestaande risico op afwijkingen aan de neurale buis. Op basis van de beschikbare gegevens lijkt foliumzuur echter niet preventief te werken voor de geboorteafwijkingen of misvormingen ten gevolge van de blootstelling aan valproaat. Risico van blootstelling aan valproaat tijdens de zwangerschap Bij vrouwen worden zowel de monotherapie met valproaat als de polytherapie met valproaat, met inbegrip van andere anti-epileptica, vaak in verband gebracht met abnormale uitkomsten van de zwangerschap. De beschikbare gegevens tonen een verhoogd risico op ernstige congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen bij zowel de monotherapie als polytherapie met valproaat in vergelijking met de populatie die niet werd blootgesteld aan valproaat. Bij valproaat is aangetoond dat het bij diersoorten en de mens de placentabarrière passeert (zie rubriek 5.2). Bij dieren: er werden teratogene effecten aangetoond bij muizen, ratten en konijnen (zie rubriek 5.3). In preklinische studies werd een dosisafhankelijke foetale gewichtsafname aangetoond bij dieren die in utero aan valproaat werden blootgesteld in vergelijking met niet-blootgestelde dieren (zie rubriek 5.3). Congenitale misvormingen door blootstelling in utero Een meta-analyse (van onder meer registers en cohortonderzoeken) liet zien dat ongeveer 11% van de kinderen van epileptische vrouwen die tijdens de zwangerschap aan een monotherapie met valproaat werden blootgesteld, ernstige congenitale misvormingen had. Dit is hoger dan het risico op grote misvormingen in de algemene populatie (ongeveer 2-3%). Het risico op ernstige congenitale misvormingen bij kinderen na blootstelling in utero aan anti-epileptische geneesmiddelpolytherapie, waaronder valproaat, is hoger dan dat van anti�epileptische geneesmiddelpolytherapie zonder valproaat. Dit risico is afhankelijk van de dosis bij monotherapie met valproaat en beschikbare gegevens suggereren dat het afhankelijk is van de dosis bij polytherapie met valproaat. Een drempeldosis waaronder geen risico bestaat, kan echter niet worden vastgesteld. Beschikbare gegevens wijzen op een grotere incidentie van kleine en grote misvormingen. De vaakst voorkomende types misvormingen zijn afwijkingen aan de neurale buis, faciale dysmorfie, gespleten lip en verhemelte, craniostenose, cardiale, renale en urogenitale afwijkingen, afwijkingen aan de ledematen (inclusief bilaterale aplasie van de radius) en meerdere anomalieën in verscheidene stelsels in het lichaam. In utero blootstelling aan valproaat kan ook leiden tot gehoorbeschadiging of doofheid vanwege misvormingen van de oren en/of de neus (bijwerking) en/of rechtstreekse toxiciteit voor de gehoorfunctie. Gevallen worden beschreven van zowel unilaterale als bilaterale doofheid of gehoorbeschadiging. Bij niet alle gevallen zijn de resultaten gerapporteerd. In het geval de resultaten wel werden gemeld, is er geen sprake van herstel in de meerderheid van de gevallen. Blootstelling in utero aan valproaat kan leiden tot oogmisvormingen (waaronder colobomen, microftalmie) die zijn gemeld in combinatie met andere congenitale misvormingen. Deze oogmisvormingen kunnen het gezichtsvermogen aantasten. Neurologische ontwikkelingsstoornissen door blootstelling in utero Gegevens lieten zien dat een blootstelling in utero aan valproaat schadelijke gevolgen kan hebben voor de mentale en lichamelijke ontwikkeling van de blootgestelde kinderen. Het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen (inclusief deze van autisme) lijkt afhankelijk te zijn van de dosis als valproaat in monotherapie wordt gebruikt, maar een drempeldosis waaronder geen risico bestaat, kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld. Als valproaat wordt toegediend in polytherapie met andere anti-epileptische geneesmiddelen tijdens de zwangerschap, was het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij de nakomelingen significant hoger in vergelijking met dat bij kinderen van de algemene populatie of bij kinderen die geboren warden bij onbehandelde epileptische moeders. In welke periode van de zwangerschap er precies risico is op deze effecten, is onduidelijk en de mogelijkheid dat er de hele zwangerschap lang een risico is, kan niet worden uitgesloten. Als valproaat werd toegediend in monotherapie, toonde onderzoek bij voorschoolse kinderen die in utero aan valproaat werden blootgesteld, dat 30-40% van hen vertraging oploopt bij de vroege ontwikkeling zoals later leren lopen en spreken, lagere intellectuele vaardigheden, beperkte taalvaardigheden (praten en begrijpen) en geheugenproblemen. Het intelligentiequotiënt (IQ) gemeten in een onderzoek met kinderen van 6 jaar met een voorgeschiedenis van blootstelling in utero aan valproaat bedroeg gemiddeld 7-10 punten minder dan bij kinderen die aan andere anti-epileptica waren blootgesteld. Hoewel de rol van confounders (verstorende factoren) niet kan worden uitgesloten, is er bewijs bij kinderen die aan valproaat werden blootgesteld dat het risico op intellectuele beperkingen mogelijk los staat van het IQ van de moeder. Er zijn beperkte gegevens over de uitkomsten op lange termijn. De beschikbare gegevens uit een populatieonderzoek laten zien dat kinderen die in utero aan valproaat werden blootgesteld een groter risico lopen op autismespectrumstoornis (ongeveer 3 keer meer) en autisme bij kinderen (ongeveer 5 keer meer) in vergelijking met de niet blootgestelde onderzoekspopulatie. Beschikbare gegevens uit een ander populatieonderzoek tonen aan dat kinderen die in utero aan valproaat werden blootgesteld meer kans lopen op ADHD (aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit) (ongeveer 1,5 keer meer) in vergelijking met de niet blootgestelde onderzoekspopulatie. Klein voor de zwangerschapsduur door blootstelling in utero Sommige epidemiologische studies suggereren een verhoogd risico op geboorte als klein voor de zwangerschapsduur (SGA, Small for Gestational Age, gedefinieerd als geboortegewicht onder het 10e percentiel gecorrigeerd voor zwangerschapsduur en gestratificeerd naar geslacht) bij kinderen die in utero zijn blootgesteld aan valproaat in vergelijking met niet-blootgestelde of aan lamotrigine blootgestelde kinderen. SGA werd waargenomen bij ongeveer 11-15% van de kinderen die in utero waren blootgesteld aan valproaat, bij 8-9% van de aan lamotrigine blootgestelde kinderen en bij 5-10% van de niet�blootgestelde kinderen. De beschikbare gegevens bij de mens laten niet toe om te concluderen over een mogelijk dosisafhankelijk effect. Risico's voor de neonaat  Zeer zelden zijn gevallen van hemorragisch syndroom gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens de zwangerschap valproaat hadden ingenomen. Dit hemorragisch syndroom houdt verband met trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of een afname van andere stollingsfactoren. Afibrinogenemie werd ook gemeld en kan fataal zijn. Dit syndroom dient echter onderscheiden te worden van de afname van vitamine K�factoren door fenobarbital en enzyminductoren. Daarom moeten het aantal bloedplaatjes, de plasmaconcentratie van fibrinogenen, stollingstesten en stollingsfactoren onderzocht worden bij neonaten.  Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens het derde trimester van hun zwangerschap valproaat hadden ingenomen.  Er zijn gevallen van hypothyreoïdie gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens de zwangerschap valproaat hadden ingenomen.  Ontwenningsverschijnselen (zoals met name agitatie, prikkelbaarheid, hyperexcitabiliteit, zenuwachtigheid, hyperkinesie, spierspanningsstoornissen, tremor, convulsies en eetstoornissen) kunnen optreden bij neonaten waarvan de moeders tijdens het laatste trimester van hun zwangerschap valproaat hadden ingenomen. Mannen en het mogelijke risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen van vaders die met valproaat zijn behandeld in de 3 maanden voorafgaand aan de conceptie Een retrospectieve observationele studie in 3 Scandinavische landen suggereert een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen (NDD's) bij kinderen (van 0 tot 11 jaar) van mannen die in de 3 maanden voorafgaand aan de conceptie werden behandeld met valproaat als monotherapie, in vergelijking met mannen die werden behandeld met lamotrigine of levetiracetam als monotherapie, met een gepoolde aangepaste hazardratio (HR) van 1,50 (95%-BI: 1,09-2,07). Het aangepaste cumulatieve risico op NDD's varieerde tussen 4,0% en 5,6% in de valproaatgroep versus tussen 2,3% en 3,2% in de samengestelde lamotrigine/levetiracetam-groep. De studie was niet groot genoeg om verbanden met specifieke NDD-subtypen te onderzoeken en de beperkingen van de studie omvatten mogelijke verstorende effecten per indicatie en verschillen in opvolgingstijd tussen blootstellingsgroepen. De gemiddelde opvolgingstijd van kinderen in de valproaatgroep varieerde tussen 5,0 en 9,2 jaar in vergelijking met 4,8 en 6,6 jaar voor kinderen in de lamotrigine/levetiracetam-groep. Over het algemeen is een verhoogd risico op NDD's mogelijk bij kinderen van vaders die in de 3 maanden voorafgaand aan de conceptie met valproaat zijn behandeld. De oorzakelijke rol van valproaat is echter niet bevestigd. Daarnaast beoordeelde de studie niet het risico op NDD's bij kinderen van mannen die langer dan 3 maanden voorafgaand aan de conceptie met valproaat stopten (d.w.z. dat er nieuwe spermatogenese zonder blootstelling aan valproaat mogelijk was). Als voorzorgsmaatregel moeten voorschrijvers mannelijke patiënten informeren over dit mogelijke risico en de noodzaak bespreken om effectieve anticonceptie te overwegen, inclusief voor de vrouwelijke partner, tijdens het gebruik van valproaat en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannelijke patiënten die met valproaat worden behandeld, moeten regelmatig door hun voorschrijver worden beoordeeld om te kijken of valproaat de meest geschikte behandeling is voor de patiënt. Voor mannelijke patiënten die van plan zijn om een kind te verwekken, moeten geschikte behandelingsalternatieven worden overwogen en met hen worden besproken. Individuele omstandigheden moeten per geval worden beoordeeld. Het wordt aanbevolen om advies in te winnen van een specialist die ervaring heeft met de behandeling van epilepsie indien van toepassing. Borstvoeding Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk in een concentratie van 1 tot 10% van de maternale serumconcentraties. Er werden hematologische stoornissen vastgesteld bij pasgeborenen/peuters van behandelde vrouwen die borstvoeding hadden gekregen (zie rubriek 4.8). Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Depakine moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Amenorroe, polycysteuze ovaria en verhoogde testosterongehaltes werden gemeld bij vrouwen die valproaat innamen (zie rubriek 4.8). De toediening van valproaat kan ook schadelijk zijn voor de vruchtbaarheid bij de man (zie rubriek 4.8). Vruchtbaarheidsstoornissen zijn in sommige gevallen omkeerbaar tot ten minste 3 maanden na het staken van de behandeling. Een beperkt aantal meldingen van gevallen suggereert dat een sterke dosisvermindering de vruchtbaarheidsfunctie kan verbeteren. In sommige andere gevallen was de omkeerbaarheid van mannelijke onvruchtbaarheid echter onbekend.

Volwassenen en kinderen

• Startdosis: 10 mg/kg/dag
• Stapsgewijze dosisverhoging: 5 mg/kg om de 2 à 3 dagen
• Aanbevolen gemiddelde dagdosis:
  • zuigelingen: 30 - max. 40 mg/kg/dag
  • kinderen: 20 - max. 35 mg/kg/dag
  • volwassenen: 20 - max. 30 mg/kg/dag

Toedieningswijze

• 1 à 2 innamen per dag, bij voorkeur tijdens de maaltijden
• De verlengde afgifte is niet verstoord door de deelbaarheid