Pradaxa 110mg Harde Caps 60

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Risico op bloedingen Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt, dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding. In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9). In klinische onderzoeken werd dabigatran etexilaat gerelateerd aan een hogere incidentie van majeure gastro­intestinale bloedingen. Er werd een verhoogd risico waargenomen bij ouderen (≥ 75 jaar) bij het doseringsschema van tweemaal daags 150 mg. Andere risicofactoren (zie ook tabel 4) waren gelijktijdig gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), alsook de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux. Risicofactoren Tabel 4 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.

Tabel 4: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen Risicofactor Farmacodynamische en farmacokinetische factoren Leeftijd ≥ 75 jaar Factoren die de dabigatranplasmaspiegels verhogen Belangrijk: • Matig verminderde nierfunctie bij volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min) • Sterke P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.3 en 4.5) • Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld amiodaron, verapamil, kinidine en ticagrelor; zie rubriek 4.5) Minder belangrijk: • Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij volwassen patiënten Farmacodynamische interacties (zie rubriek 4.5) • Acetylsalicylzuur en andere bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel • NSAID's • SSRI's of SNRI's • Andere geneesmiddelen die een verminderde hemostase kunnen veroorzaken Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op bloeding • Aangeboren of opgelopen stollingsaandoeningen • Trombocytopenie of een afwijking in de functie van bloedplaatjes • Recent biopt, groot trauma • Bacteriële endocarditis • Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten < 50 kg (zie rubriek 5.2). Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5). Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9. Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's, bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's. Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's. Nauwgezet klinisch toezicht Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 4 hierboven). Bijzondere voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron, kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5). Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (zie rubriek 4.5). Het gebruik van dabigatran etexilaat staken Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook rubriek 4.3). Wanneer ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden stopgezet en moet de oorzaak van de bloeding worden onderzocht en kan gebruik van het specifieke antidotum (idarucizumab) worden overwogen bij volwassen patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Gebruik van protonpompremmers De toediening van een protonpompremmer (PPI) kan overwogen worden om een gastro-intestinale bloeding te voorkomen. Voor pediatrische patiënten moet het lokale etiketteringsadvies voor protonpompremmers worden gevolgd. Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren. De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1). De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te worden. Tabel 5 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn niet bekend (zie rubriek 5.1). Tabel 5: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen Test (dalwaarde) Indicatie CVA-preventie bij AF en DVT/PE dTT [ng/ml] > 200 ECT [x keer de bovengrens van normaal] > 3 aPTT [x keer de bovengrens van normaal] > 2 INR Niet uitvoeren Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden. Operaties en ingrepen Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan, een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te staken bij chirurgische ingrepen. Patiënten kunnen dabigatran etexilaat blijven gebruiken terwijl cardioversie plaatsvindt. De behandeling met dabigatran etexilaat (tweemaal daags 150 mg) hoeft niet te worden onderbroken bij patiënten die katheterablatie ondergaan bij atriumfibrilleren (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure. In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds verstoord is. Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran beschikbaar voor volwassen patiënten. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Bij neutralisatie van dabigatrantherapie lopen patiënten het risico op trombose vanwege hun onderliggende ziekte. Als de patiënt klinisch stabiel is en de hemostase voldoende is bereikt, kan de behandeling met dabigatran etexilaat 24 uur na de toediening van idarucizumab weer worden hervat. Subacute operaties/ingrepen Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep. Electieve operatie Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de operatie te staken. Tabel 6 vat de regels samen voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor volwassen patiënten. Tabel 6: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor volwassen patiënten Nierfunctie (CrCl in ml/min) Geschatte halfwaardetijd (uur) Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve operatie te worden gestaakt Hoog risico op bloeding of grote operatie Normaal risico ≥ 80 ~ 13 2 dagen ervoor 24 uur ervoor ≥ 50 - < 80 ~ 15 2-3 dagen ervoor 1-2 dagen ervoor ≥ 30 - < 50 ~ 18 4 dagen ervoor 2-3 dagen ervoor (> 48 uur) De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 7. Tabel 7: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor pediatrische patiënten Nierfunctie (eGFR in ml/min/1,73 m2) Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep

80 24 uur ervoor 50 – 80 2 dagen ervoor < 50 Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3). Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen. Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen. Postoperatieve fase Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt. Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling (zie tabel 3) dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4 en 5.1). Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden. Verminderde leverfunctie Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3). Interactie met P-glycoproteïne-inductoren Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2). Patiënten met antifosfolipidensyndroom Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten. Patiënten met actieve kanker Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker. Zeer specifieke pediatrische patiënten Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te worden overwogen.

Preventie van veneuze trombo-embolie

Cerebrovasculair accident en systemische embolie

• CVA, TIA of systemische embolie in de anamnese
• Linkerventrikel ejectiefractie < 40%
• Symptomatisch hartfalen >= New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• 75 jaar en ouder
• 65 jaar en ouder in combinatie met diabetes mellitus, coronair vaatlijden of hypertensie

Interactie met P-glycoproteïne-inductoren

Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2).

Patiënten met antifosfolipidensyndroom

Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet

aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.

Patiënten met actieve kanker (pediatrische VTE)

Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor pediatrische patiënten met actieve kanker.

Pediatrische patiënten

Voor bepaalde zeer specifieke pediatrische patiënten, bijvoorbeeld patiënten met een dunne darmziekte waarbij de absorptie verstoord kan zijn, dient het gebruik van een anticoagulans met parenterale toedieningsweg te worden overwogen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interacties met transporters

Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van P-glycoproteïneremmers (zie tabel 7) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van dabigatran.

Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers. Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3, 4.4 en 5.1).

Tabel 7: Interacties met transporters

P-glycoproteïneremmers

Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Dabigatran etexilaat is geëvalueerd in klinische studies bij in totaal ongeveer 64.000 patiënten; daarvan werden ongeveer 35.000 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat.
In actief gecontroleerde VTE-preventieonderzoeken werden 6.684 patiënten behandeld met dagelijks 150 mg of 220 mg dabigatran etexilaat.
De meest gemelde voorvallen zijn bloedingen. Deze kwamen bij ongeveer 14 % van de patiënten voor; de frequentie van majeure bloedingen (inclusief wondbloedingen) is minder dan 2 %.
Er kunnen majeure of ernstige bloedingen optreden, hoewel deze in klinisch onderzoek met zeldzame frequentie zijn gerapporteerd. Deze bloedingen kunnen, ongeacht waar ze in het lichaam optreden, leiden tot invaliditeit, levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 10 worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie­indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 10: Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm Frequentie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Verlaagd hemoglobine Vaak
Anemie Soms
Verlaagde hematocriet Soms
Trombocytopenie Zelden
Neutropenie Niet bekend
Agranulocytose Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel Soms
Anafylactische reactie Zelden
Angio-oedeem Zelden
Urticaria Zelden
Uitslag Zelden
Pruritus Zelden
Bronchospasme Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding Zelden
Bloedvataandoeningen
Hematoom Soms
Wondbloeding Soms
Bloeding Zelden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis Soms
Hemoptoë Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding Soms
Rectale bloeding Soms
Hemorroïdale bloeding Soms
Diarree Soms
Misselijkheid Soms
Braken Soms
Gastro-intestinale zweer, waaronder oesofagus-ulcera Zelden
Gastro-oesofagitis Zelden
Gastro-oesofageale refluxziekte Zelden
Buikpijn Zelden
Dyspepsie Zelden
Dysfagie Zelden
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale leverfunctietest Vaak
Toegenomen alanineaminotransferase Soms
Toegenomen aspartaataminotransferase Soms
Verhoogde leverenzymen Soms
Hyperbilirubinemie Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding Soms
Alopecia Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van hematurie Soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie Zelden
Bloeding op de plaats van de katheter Zelden
Bloederige afscheiding Zelden
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding Soms
Postprocedureel hematoom Soms
Postprocedurele bloeding Soms
Postprocedurele afscheiding Soms
Wondsecretie Soms
Bloeding op de plaats van de incisie Zelden
Postoperatieve anemie Zelden
Chirurgische en medische verrichtingen
Wonddrainage Zelden
Postprocedurele drainage Zelden

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloedingsreacties
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van dabigatran etexilaat gepaard gaan met een verhoogd risico op verborgen of manifeste bloedingen van weefsels of organen. De tekenen, symptomen en ernst (waaronder een fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate en de omvang van de bloeding en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van het slijmvlies (bijvoorbeeld gastro-intestinaal, urogenitaal) vaker gezien bij langdurige behandelingen met dabigatran etexilaat in vergelijking met VKA-behandeling. Derhalve zijn naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumtesten van hemoglobine/hematocriet waardevol om verborgen bloedingen te detecteren. Het risico op bloedingen kan in sommige patiëntengroepen verhoogd zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie en/of een gelijktijdige behandeling die de hemostase beïnvloedt of gelijktijdige behandeling met sterke P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.4 Risico op bloedingen). Bloedingscomplicaties kunnen zich presenteren als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock.
Bekende bloedingscomplicaties zoals compartimentsyndroom en acuut nierfalen als gevolg van hypoperfusie en anticoagulans-gerelateerde nefropathie bij patiënten met daarvoor gevoelige risicofactoren zijn gemeld met dabigatran etexilaat. Om die reden dient de mogelijkheid van een bloeding in overweging te worden genomen bij de beoordeling van de toestand van een antistollingspatiënt. In geval van oncontroleerbare bloeding is er voor volwassen patiënten een specifiek antidotum voor dabigatran, idarucizumab, beschikbaar (zie rubriek 4.9).

In totaal ondervond 26 % van de pediatrische patiënten die behandeld werden met dabigatran etexilaat voor VTE en voor preventie van recidiverende VTE, bijwerkingen.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 12 worden de bijwerkingen weergegeven die zijn waargenomen in de studies bij de behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten. Ze zijn geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 12: Bijwerkingen
Frequentie
Systeem/orgaanklasse / Voorkeursterm Behandeling van VTE en preventie van recidiverende VTE bij pediatrische patiënten
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie Vaak
Verlaagd hemoglobine Soms
Trombocytopenie Vaak
Verlaagde hematocriet Soms
Neutropenie Soms
Agranulocytose Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel Soms
Uitslag Vaak
Pruritus Soms
Anafylactische reactie Niet bekend
Angio-oedeem Niet bekend
Urticaria Vaak
Bronchospasme Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniële bloeding Soms
Bloedvataandoeningen
Hematoom Vaak
Bloeding Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis Vaak
Hemoptoë Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale bloeding Soms
Buikpijn Soms
Diarree Vaak
Dyspepsie Vaak
Misselijkheid Vaak
Rectale bloeding Soms
Hemorroïdale bloeding Niet bekend
Gastro-intestinale zweer, waaronder oesofagus-ulcera Niet bekend
Gastro-oesofagitis Soms
Gastro-oesofageale refluxziekte Vaak
Braken Vaak
Dysfagie Soms
Lever- en galaandoeningen
Abnormale leverfunctie / abnormale leverfunctietest Niet bekend
Toegenomen alanineaminotransferase Soms
Toegenomen aspartaataminotransferase Soms
Verhoogde leverenzymen Vaak
Hyperbilirubinemie Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huidbloeding Soms
Alopecia Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Hemartrose Niet bekend
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale bloeding, met inbegrip van hematurie Soms
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de plaats van de injectie Niet bekend
Bloeding op de plaats van de katheter Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Traumatische bloeding Soms
Bloeding op de plaats van de incisie Niet bekend

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Bij overschrijding van de aanbevolen dabigatran etexilaat-dosering wordt de patiënt blootgesteld aan een toegenomen risico op bloedingen.
Bij vermoeden van overdosering kunnen stollingstesten helpen om het risico op bloedingen vast te stellen (zie rubriek 4.4 en 5.1). Een gekalibreerde kwantitatieve dTT-test of herhaaldelijke dTT-metingen kunnen de tijd voorspellen waarop bepaalde dabigatranspiegels bereikt zullen worden (zie rubriek 5.1), ook wanneer aanvullende maatregelen, zoals dialyse, zijn gestart.
Overmatige antistolling kan een onderbreking van de behandeling met dabigatran etexilaat vereisen. Aangezien dabigatran voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een adequate urineproductie op gang worden gehouden. Aangezien de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; er bestaat beperkte klinische ervaring die de bruikbaarheid van deze benadering in klinisch onderzoek aangeeft (zie rubriek 5.2).

Behandeling van bloedingscomplicaties
Bij bloedingscomplicaties moet de behandeling met dabigatran etexilaat worden stopgezet en moet de oorzaak van de bloeding worden onderzocht. Afhankelijk van de klinische situatie dient passende ondersteunende behandeling, zoals chirurgische hemostase en aanvulling van het bloedvolume, naar het oordeel van de arts te worden uitgevoerd.
In situaties waarin het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is voor volwassen patiënten het specifieke antidotum om het farmacodynamische effect van dabigatran te antagoniseren (idarucizumab) beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).
Concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa kunnen worden overwogen. Er is enig bewijs uit experimenteel onderzoek dat de rol van deze geneesmiddelen in het omkeren van het antistollingseffect van dabigatran ondersteunt, maar de gegevens over hun nut in een klinische setting alsmede over het mogelijke risico op rebound trombo-embolie zijn erg beperkt. Stollingstesten kunnen onbetrouwbaar worden na toediening van voorgestelde concentraten van stollingsfactoren. De resultaten van deze testen dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Ook dient toediening van bloedplaatjesconcentraten te worden overwogen in gevallen waarbij trombocytopenie aanwezig is of langwerkende aggregatieremmers zijn gebruikt. Elke symptomatische behandeling dient toegepast te worden naar inzicht van de arts.
In het geval van majeure bloedingen dient, afhankelijk van de plaatselijke beschikbaarheid, een consult met een specialist op stollingsgebied overwogen te worden.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen
• Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min)
• Actieve, klinisch significante bloedingen
• Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd. Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen
• Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals bv. ongefractioneerde heparine (UFH), laag moleculair gewicht heparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder specifieke omstandigheden van het omschakelen van antistollingsbehandeling of wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk te houden)
• Verminderde werking van de lever of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
• Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedarone)
• Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is .

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met Pradaxa. Zwangerschap Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is. Borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa. Vruchtbaarheid Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar. Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als waargenomen bij patiënten).

Volwassenen

• Eerste dosis: 1 capsule binnen 1 - 4 uur na de operatie
• Daarna, 2 capsules 1 x daags
• Totale behandelingsduur
  • Na een electieve knievervangende operatie: 10 dagen
  • Na een electieve heupvervangende operatie: 28 tot 35 dagen
  • 1 capsule van 110 mg, 2 x /dag bij patiënten
  • van 80 jaar of ouder
  • die gelijktijdig verapamil krijgen
  • Naargelang de individuele beoordeling 1 capsule van 110 of 150 mg, 2 x /dag bij patiënten
  • tussen 75 en 80 jaar met laag trombo-embolisch risico en hoog bloedingsrisico
  • met een matige nierinsufficiëntie
  • met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux
  • met een verhoogd risico op bloedingen

Toedieningswijze

• De capsules in hun geheel innemen met water, met of zonder voedsel
• De capsules niet openen omdat dit het risico op bloedingen kan verhogen